Structure-based design and in vivo anti-arthritic activity evaluation of a potent dipeptidyl cyclopropyl nitrile inhibitor of cathepsin C

Brice Korkmaz , Adam Lesner , Magdalena Wysocka , Artur Giełdoń , Maria Håkansson , Francis Gauthier , Derek T. Logan , Dieter Jenne , Conni Lauritzen , John Pedersen

Abstract

Cathepsin C (CatC) is a dipeptidyl-exopeptidase which activates neutrophil serine protease precursors (elastase, proteinase 3, cathepsin G and NSP4) by removing their N-terminal propeptide in bone marrow cells at the promyelocytic stage of neutrophil differentiation. The resulting active proteases are implicated in chronic inflammatory and autoimmune diseases. Hence, inhibition of CatC represents a therapeutic strategy to suppress excessive protease activities in various neutrophil mediated diseases. We designed and synthesized a series of dipeptidyl cyclopropyl nitrile compounds as putative CatC inhibitors. One compound, IcatCXPZ-01 ((S)-2-amino-N-((1R,2R)-1-cyano-2-(4’-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)biphenyl-4-yl)cyclopropyl)butanamide)) was identified as a potent inhibitor of both human and rodent CatC. In mice, pharmacokinetic studies revealed that IcatCXPZ-01 accumulated in the bone marrow reaching levels suitable for CatC inhibition. Subcutaneous administration of IcatCXPZ-01 in a monoclonal anti-collagen antibody induced mouse model of rheumatoid arthritis resulted in statistically significant anti-arthritic activity with persistent decrease in arthritis scores and paw thickness.
Autor Brice Korkmaz
Brice Korkmaz
-
, Adam Lesner (WCh / KTŚ / PAiNB)
Adam Lesner
- Pracownia Analityki i Nanodiagnostyki Biochemicznej
, Magdalena Wysocka (WCh / KChB / PChM)
Magdalena Wysocka
- Pracownia Chemii Medycznej
, Artur Giełdoń (WCh / KChT / PSP)
Artur Giełdoń
- Pracownia Symulacji Polimerów
, Maria Håkansson
Maria Håkansson
-
, Francis Gauthier
Francis Gauthier
-
, Derek T. Logan
Derek T. Logan
-
, Dieter Jenne
Dieter Jenne
-
, Conni Lauritzen
Conni Lauritzen
-
, John Pedersen
John Pedersen
-
Tytuł czasopisma/seriiBiochemical Pharmacology, ISSN 0006-2952, (N/A 100 pkt)
Rok wydania2019
Tom164
Paginacja349-367
Objętość publikacji w arkuszach wydawniczych0.9
Słowa kluczowe w języku angielskimCathepsin C, cysteine protease, neutrophil, serine protease, inhibitor
Klasyfikacja ASJC3004 Pharmacology; 1303 Biochemistry
DOIDOI:10.1016/j.bcp.2019.04.006
URL https://doi.org/10.1016/j.bcp.2019.04.006
Języken angielski
Punktacja (całkowita)100
Żródło punktacjijournalList
PunktacjaPunktacja MNiSW = 100.0, 17-11-2019, ArticleFromJournal
Wskaźniki publikacji Cytowania WoS = 1; Scopus SNIP (Source Normalised Impact per Paper): 2018 = 1.161; Impact Factor WoS: 2018 = 4.825 (2) - 2018=4.637 (5)
Liczba cytowań*1 (2019-11-18)
Cytuj
Udostępnij Udostępnij

Pobierz odnośnik do tego rekordu


* Podana liczba cytowań wynika z analizy informacji dostępnych w Internecie i jest zbliżona do wartości obliczanej przy pomocy systemu Publish or Perish.
Powrót
Potwierdzenie
Czy jesteś pewien?